노인성 치매와 함께 대표적인 뇌 질환 중 하나인 파킨슨병은 아직까지 근본적인 치료법이 없는 난치성 질환입니다. 그런데 최근 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있는 약물이 확인됐습니다. 바로 당뇨병 치료제로 알려져 있는 ‘DPP-4 억제제’가 그 주인공입니다. 

세브란스병원 신경과 파킨슨센터의 이필휴, 정승호 교수 연구팀은 ‘당뇨병 치료제인 DPP-4 억제제가 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있다.’는 연구 결과를 발표했습니다. 이번 연구는 세계적으로 저명한 저널 'Brain'에 실렸습니다.  

DPP-4 억제제를 복용한 당뇨병 동반 파킨슨병 환자군에서 미복용 당뇨 파킨슨병 환자와 당뇨가 없는 파킨슨병 환자 대비 도파민의 신경세포 소실이 유의하게 적었습니다. 

지금까지 도파민 세포를 보호하며 파킨슨병을 개선 할 수 있는 약물이 뚜렷하지 않았는데요, 이번 연구 결과로 앞으로 파킨슨병 완치의 시대가 열리지 않을까 기대해 볼 수 있을 것 같습니다.

이번 연구를 진행한 정승호 교수를 만나 이야기를 나누었습니다. 

정승호 교수 = 안녕하세요. 작년에 세브란스 신경과학교실에서 임상강사를 마치고 올해 5월부터 상계백병원 진료교수로 근무하게 된 정승호입니다.

# 파킨슨병이란?

이고은 PD = 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자에서 DPP-4 억제제를 먹었을 때 그 진행속도를 늦춘다고 하는데, 우선 파킨슨병은 어떤 질환인가요?

정승호 교수 = 파킨슨병은 크게 유전성과 특발성으로 나눌 수 있습니다. 유전성 파킨슨병은 보통 젊은 사람들에서 발생하고, 특발성 파킨슨병이 우리가 흔히 알고 있는 파킨슨병입니다. 여러 가지 유전적, 환경적 요인에 의해서 ‘알파-시누클린’이라는 정상적인 단백질이 비정상적으로 바뀌면서 침착되게 되고, 그로 인해서 도파민 신경세포가 주로 손상됩니다. 행동이 느려지고, 떨리고, 몸이 뻣뻣해지고, 걸을 때 균형이 잘 안 잡히는 그런 증상들이 생기는 것이 파킨슨병입니다. 

# 연구 개요, “GLP-1이 파킨슨병 진행을 늦춘다면 DPP-4 억제제도 늦출 수 있지 않을까?”

이고은 PD = 이번 연구를 진행하게 된 배경은 무엇이었나요?

정승호 교수 = 이미 많은 연구를 통해서 당뇨병이 있는 경우에 파킨슨병의 위험도가 30% 가량 증가하는 것이 확인이 됐고, 또한 파킨슨병 환자에게서 당뇨가 있을 경우에 파킨슨병 진행이 더 빠르다는 것도 잘 알려져 있는 부분입니다.

그리고 DPP-4 억제제는 당뇨병 치료에 활용되고 있는 1차 약제인 메트포르민에 추가적으로 사용되는 가장 흔한 2차 약제 중 하나입니다. ‘삭센다’라는 약을 들어보신 분들도 많이 계실텐데요. 우리 몸에는 정상적으로 분비되는 GLP-1이라는 물질이 있습니다. 삭센다는 GLP-1 유사체로 당뇨를 조절하는 역할을 하는데, 이것을 사용했을 때 파킨슨병의 진행이 늦춰졌다는 연구 결과가 2017년 영국에서 발표되었습니다. DPP-4 억제제는 우리 몸에 정상적으로 분비된 GLP-1이 분해되는 것을 막아 몸 안의 GLP-1 농도가 높게 유지될 수 있도록 도와주는 역할을 합니다. 그래서 고안된 것이 ‘GLP-1이 파킨슨병의 진행을 늦춘다면 DPP-4 억제제도 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있지 않을까?’였고 이 연구를 시작하게 되었습니다. 

사실 GLP-1 작용제는 대부분 주사제로 피하주사로 투여를 하는 불편함이 있습니다. 그런데 DPP-4 억제제의 경우는 먹는약이기 때문에 매일 도파민제를 복용해야하는 파킨슨병 환자분들한테 약을 하나 더 추가하면 되기 때문에 환자의 복약순응도를 높일 수 있다는 생각에 이번 연구를 진행했습니다.

이고은 PD = 연구는 어떤 방법으로 진행됐나요?

정승호 교수 = 2009년부터 2016년까지 세브란스병원에서 파킨슨병을 진단받은 환자 719명을 분석했습니다. 그 중 당뇨가 있는 환자들이 140명 정도였고, 당뇨병이 없는 파킨슨병 환자 (n=558), DPP-4 억제제를 복용하지 않은 당뇨 파킨슨병 환자 (n=85), DPP-4 억제제를 복용한 당뇨 파킨슨병 환자 (n=54) 이렇게 세 그룹으로 나눠서 도파민 운반체 밀도, 운동 합병증, 도파민 약제 증량속도 세 가지를 분석했습니다. 

# 연구 결과, “DPP-4 억제제, 파킨슨병의 진행을 늦추고, 운동합병증도 적게 발생”

이고은 PD = 결과가 궁금해지는데요, 이번 연구 결과에 대해 자세하게 말씀 부탁드립니다.

정승호 교수 = 연구의 단면분석에서 도파민 운반체의 밀도를 비교를 해봤습니다. 당뇨병이 있는 파킨슨병 환자 중에 DPP-4 억제제를 복용하고 있는 환자와 복용하고 있지 않는 환자, 그리고 당뇨가 없는 환자 이렇게 세 그룹으로 나눠서 비교를 했습니다. 

이고은 PD = DPP-4 억제제의 어떤 기전으로 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있었던 것일까요?

정승호 교수 = GLP-1 유사체를 썼을 때 파킨슨병의 진행이 억제되는 기전과 동일하다는 생각이 듭니다. GLP-1 유사체는 인슐린 저항성을 개선시키는 효과가 있습니다. 인슐린 저항성이 높으면 포도당이 적절하게 사용되지 못해 혈당이 높은 상태로 유지되게 되는데요. 파킨슨병 환자의 뇌 세포에서 인슐린 저항성이 생기면 병의 진행을 빠르게 한다는 연구 결과가 많이 있습니다. 이런 뇌 안의 인슐린 저항성을 개선해줌으로써 병의 진행을 완화시키는 효과라고 판단이 됩니다. 그래서 DPP-4 억제제를 사용하면 정상적으로 존재하는 GLP-1의 농도가 높아지면서 뇌 세포의 인슐린 저항성을 개선하는 효과로 병의 진행을 억제하는 효과가 있을 것이라 생각하고 있습니다. 

이고은 PD = 말씀해주신 것 중 “GLP-1이 뇌세포에서 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있다!”라고 하셨는데 인슐린 저항성이 높아질 때 어떤 문제가 있나요?

정승호 교수 = 인슐린 저항성이 높은 환자는 같은 인슐린 농도에서 인슐린을 잘 활용하지 못하는 것을의미합니다. 따라서 인슐린 저항성이 높으면, 혈당을 사용해서 일을 해야하는 세포가 혈당 활용을 잘 못하고, 세포의 기능이 떨어지게 됩니다. 파킨슨병이나 알츠하이머병 등 퇴행성 뇌질환에서 인슐린 저항성이 중요하다고 알려져 있고 세포의 사멸, 세포의 손상이 세포의 기능이 떨어지는 것과 밀접하게 연관되어 있습니다. GLP-1 유사체를 사용할 경우 인슐린 저항성을 개선시키는 효과가 있고, 그로 인해서 세포의 사멸을 막고, 세포의 기능을 개선하는 효과가 있는 것으로 여러 보고에서 확인되었습니다. 

이고은 PD = 당뇨병 1차 약제는 메트포르민인데, 그럼 메트포르민이나 설폰유레아 또는 다른 당뇨약제는 파킨슨병과 관계가 없었나요?
 

정승호 교수 = 세브란스병원의 환자들에 대해 복용하고 있는 약물을 전부 조사했습니다. 대표적으로 복용하는 당뇨약이 메트포르민, 설폰유레아, 피오글리타존인데요, 모두 조사를 했는데 DPP-4 억제제에서만 파킨슨병을 유의하게 늦추는 연구결과를 보였습니다. 그리고 다른 나라의 연구 결과에서도 다른 당뇨약은 파킨슨병 진행을 늦추는 데 효과가 없는 것으로 나온 상태입니다. 

이고은 PD = 그렇다면 당뇨가 있는 파킨슨병 환자에서 진행을 늦추기 위해서는 다른 당뇨병 약제보다는 DPP-4 억제제를 선택하는 것이 좋겠네요. 

정승호 교수 = 네. 만약에 당뇨가 있는 분이 파킨슨병 진단을 받았다면 DPP-4 억제제로 약제 변경하는 것도 좋은 고려사항이 될 수 있습니다. 그리고 다른 연구를 보면, 스웨덴의 연구 결과에서는 당뇨 환자에서 DPP-4 억제제를 복용한 경우에 

그룹에서 연구를 해 봤을 때, 당뇨환자에서 DPP-4 억제제를 복용한 경우에 파킨슨병에 걸릴 확률이 무려 80% 가까이 낮았고, 영국에서도 결과를 발표했는데, DPP-4 억제제를 복용하는 경우에 파킨슨병이 발병할 확률이 40~50% 낮다고 보고를 해서 파킨슨병 예방효과도 있는 것으로 생각이 됩니다. 

이고은 PD = 그러면, 파킨슨병 예방 목적으로도 먹어도 되는 걸까요?

정승호 교수 = 당뇨가 있는 환자분에서는 예방 효과가 있을 수 있다는 얘기가 있기 때문에 예방목적으로 드셔도 큰 문제는 되지 않을 것이라 생각이 됩니다. 

당뇨가 없는 환자에서는 예방 목적으로 먹는 것에는 아직까지 검증이 좀 필요하고, 이필휴 교수님과 DPP-4 억제제를 가지고 파킨슨병 임상연구를 계획을 하고 있습니다. 그 임상연구는 당뇨가 없는 파킨슨병 환자분들에게서도 이런 질병 억제 효과가 있는지 확인하는 과정인데 임상 연구 결과에서 긍정적인 효과가 나왔을 때 사용을 할 수 있을 것이라 기대하고 있습니다.

이고은 PD = 당뇨 환자이면서 연세가 있는 분이라면 다 관심을 갖고 지켜보실 것 같은데요, “이런 환자는 DPP-4 억제제 복용하면 안 된다.”하는 환자군이 있나요?

정승호 교수 = DPP-4 억제제를 이전에 복용했을 때 피부 발진이 생긴 적 있거나 알러지 반응이 있었던 분들은 복용하시면 안 됩니다. 그리고 DPP-4 억제제가 췌장염을 유발할 수 있기 때문에 췌장염을 앓으신 분들도 복용하시는 것을 삼가야 합니다. 그리고 심장 기능이 떨어진 심부전 환자도 DPP-4 억제제가 안 좋을 수 있다는 보고가 있기 때문에 주의를 기울여 사용하라고 되어 있습니다. 

# 당뇨가 없는 파킨슨 환자에서도 DPP-4 억제제의 효과 확인을 위한 임상계획 중

이고은 PD = 앞으로의 연구계획을 말씀해 주세요. 

정승호 교수 = 이번에는 후향적, 관찰 연구로 파킨슨병 환자분들에게서 당뇨약인 DPP-4 억제제 복용 여부에 따라 분석한 것이기 때문에 이제 임상 연구를 통한 검증이 필요합니다. 그래서 당뇨가 없는 파킨슨 환자에서도 DPP-4 억제제 복용 시 파킨슨병 진행을 늦추는 효과가 있는지 확인하기 위한 임상 연구를 계획하고 있습니다. 

이고은 PD = 마지막으로 당부의 말씀 부탁드립니다. 

정승호 교수 = 파킨슨병은 먼저, 행동이 느려지고, 몸이 뻣뻣해지고 걷기 힘든 증상으로 병원에 오십니다. 처음에 도파민을 사용하면 그런 증상들이 많이 호전되지만, 5년, 10년 추적관찰 해보면 환자분들이 결국에는 더 나빠져서 약물 부작용도 생기고 인지기능도 많이 떨어지는데 많이 안타까울 수밖에 없습니다. 질환 조절 약제가 결국에는 질병의 경과를 바꾸는, 질병이 악화되는 것을 조금 완만하게 바꿔주는 약제인데, 그런 약들이 아직 개발되어지지는 않았지만 이번에 당뇨약을 파킨슨병에 사용한 것처럼 파킨슨병을 억제하기 위한 다른약이나 새로운 약 개발을 위해 꾸준히 노력하고 있습니다. 환자분들고 희망을 잃지 마셨으면 좋겠고, 저희도 파킨슨병을 극복하기 위한 방법을 지속해 나가도록 하겠습니다. 감사합니다.